口袋妖怪火红四大天王战是游戏通关前最重要的挑战，四位天王分别擅长冰系、格斗系、毒系和龙系宝可梦。冰系天王科拿作为首位对手，阵容包括白海狮、铁甲贝、呆河马、迷唇姐和乘龙，这些宝可梦普遍具有高防御和冰水双属性，建议使用格斗系或火系技能快速突破，特别是铁甲贝会使用撒菱等干扰技能，需要优先解决。
格斗系天王志霸的阵容以高攻击力著称，包括沙瓦郎、艾比郎、怪力等近战型宝可梦，这些宝可梦虽然攻击力强但防御较弱。飞行系和超能力系技能能造成显著伤害，但需注意其会使用识破等技能对抗幽灵系。毒系天王阿桔的阵容以毒系为主配合地面系，双弹瓦斯和阿柏怪会使用毒菱和黑雾等干扰技能，建议携带解毒药并优先使用超能力系或地面系技能应对。
龙系天王渡是四大天王中最强的对手，阵容包括暴鲤龙、化石翼龙、快龙等高等级龙系宝可梦，这些宝可梦不仅属性强大且技能组合全面。冰系技能对快龙效果显著，但需注意暴鲤龙的飞行属性弱点。击败四大天王后还需挑战前任冠军小茂，其阵容包含风速狗、椰蛋树、水箭龟等全属性宝可梦，需要准备多样化的应对策略。
战斗前的准备工作至关重要，建议队伍平均等级达到55级以上，并携带足够的恢复道具。技能配置方面，确保队伍中有能应对各属性天王的技能，如喷射火焰、雷电拳、精神强念等。战斗中合理使用道具能扭转局势，特别是对状态异常和场地效果的应对。通关后游戏会进入二周目，开启七之岛等新区域和任务，包括捕捉超梦等传说宝可梦。
战术执行时需要根据对手特性调整策略，例如面对冰系天王时可利用晴天削弱其冰系技能威力，对抗龙系天王时则需防范其龙舞强化。每场战斗后应及时恢复队伍状态，保存进度以防意外。游戏后期内容还包括完成全国图鉴、挑战对战塔等，这些都需要建立在成功击败四大天王的基础上。
